Bấy giờ ở miền Nam, cuộc khởi nghĩa Tây Sơn do Nguyễn Văn Nhạc lãnh đạo đã bùng nổ. Thế lực Tây Sơn phát triển rất nhanh, chúa Nguyễn lâm vào tình trạng khốn đốn. Khi đó là tháng 5 ÂL năm 1774, chúa được tin ở nam hạ, gian thần Trương Phúc Loan lộng quyền ngang ngược, lại có Văn Nhạc nổi loạn; nên muốn thừa cơ nam hạ. Lại có trấn thủ Nghệ An Bùi Thế Đạt và quận Việp Hoàng Ngũ Phúc hùn vào; chúa bèn phong Ngũ Phúc làm thống tướng, cùng Phan Lê Phiên, Đoàn Nguyễn Thục, Hoàng Phùng Cơ, Hoàng Đình Thể... thống lãnh tướng sĩ 33 doanh cùng quân thủy, quân bộ các đạo Thanh, Nghệ, vùng đông nam, gồm 3 vạn quân tiến xuống phía nam. Trịnh Sâm chia đặt ba trường sở lương thực, dự bị xếp đặt điều khiển để cung cấp lương thực cho binh lính; và dụ bảo quận Việp rằng

Ông đến Nghệ An, nên tùy cơ mà trù tính định liệu, trước hết đưa thư cho các tướng giữ biên giới, nói thác ra rằng việc hành quân này chỉ cốt phòng bị giặc Tây Sơn chạy trốn để thăm dò tình hình của họ. Nếu họ (chúa Nguyễn) đã bình định được giặc Tây Sơn, thì lại đưa thư đề đạt ý chí rồi dẫn quân về, đừng làm cho họ sinh nghi, lại gây hấn khích ở nơi biên giới.[8]

Mùa đông năm đó, quận Việp đưa quân qua sông Gianh, san phẳng lũy Trấn Ninh[11]. Chúa quyết kế thân chinh để viện trợ, cử Nguyễn Đình Thạch, Nguyễn Hoàn, Nguyễn Đình Huấn và Lê Quý Đôn ở lại trấn thủ kinh thành, chia quân làm bốn đạo tiền hậu tả hữu, bản thân Trịnh Sâm tự thống suất đại binh ở giữa để tiếp ứng. Tháng 11, chúa tiến quân đến Nghệ An, đóng ở Hà Trung. Tháng 12 ÂL, các tướng Nguyễn bắt Trương Phúc Loan nộp cho Trịnh, Hoàng Ngũ Phúc trả lời rằng giặc Tây Sơn chưa tiễu trừ xong, xin hội quân ở Phú Xuân để ứng tiếp. Quân Nguyễn cố sức chống cự nhưng không được. Đầu năm 1775, thành Phú Xuân bị hạ, Trịnh Sâm dẫn quân về Thăng Long.

Hoàng Ngũ Phúc tiến vào Quảng Nam, lúc này chúa Định vương Nguyễn Phúc Thuần lánh vào Gia Định, trước mặt quân Trịnh là quân Tây Sơn. Quân Trịnh đánh tan quân Tây Sơn trong trận Cẩm Sa, Tây Sơn bèn giả vờ hàng phục. Ngũ Phúc tin lời, nhân dâng biểu xin cho Văn Nhạc làm tiền phong tướng quân, giữ chức hiệu trưởng Tây Sơn; Trịnh Sâm bằng lòng. Khi đó Hoàng Ngũ Phúc tiến đến đóng ở Châu Ổ[12]; trong quân phát sinh bệnh dịch, nhiều người chết, quận Việp bèn bí mật trù tính rút quân về. Nguyễn Nghiễm và Nguyễn Lệnh Tân đều muốn lưu quân ở Quảng Nam, Ngũ Phúc không theo và cho người chạy thư về triều xin về Thuận Hóa, để Quảng Nam đấy rồi sẽ tính sau. Trịnh Sâm y cho. Do đấy, hai phủ Thăng Bình và Điện Bàn lại bị Văn Nhạc chiếm cứ. Sau, vì Ngũ Phúc có bệnh phải triệu về triều rồi mất, bèn sai Bùi Thế Đạt, Nguyễn Đình Đống trấn giữ thay. Sau đó, bổ dụng Lê Quý Đôn và Nguyễn Mậu Dĩnh đến xếp đặt công việc trong quân[8].